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Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Arzneimittel, die den Abbau von Knochengewebe bremsen. Sie lagern sich an die Mineralsubstanz des Knochens an und werden dort von den knochenabbauenden Zellen, den Osteoklasten, aufgenommen, deren Arbeit sie hemmen. Verordnet werden sie vor allem bei Osteoporose, bei Knochenmetastasen solider Tumoren, beim multiplen Myelom und beim Morbus Paget. Weil die Wirkstoffe über Jahre im Knochen gebunden bleiben, beeinflussen sie auch Heilungsvorgänge im Kiefer: Die antiresorptiva-assoziierte Kiefernekrose ist die zahnmedizinisch bedeutsamste – wenn auch seltene – unerwünschte Wirkung dieser Substanzgruppe.
Wie Bisphosphonate den Knochenabbau bremsen
Chemisch ähneln Bisphosphonate dem körpereigenen Pyrophosphat. Diese Ähnlichkeit sorgt dafür, dass sie sich an die Bindungsstellen des Hydroxylapatits im Knochen anheften – bevorzugt dort, wo gerade aktiv Knochen abgebaut wird. Lösen die Osteoklasten diese Knochenoberfläche auf, wird der eingelagerte Wirkstoff freigesetzt und von der Zelle aufgenommen. Der Osteoklast verliert daraufhin seine Fähigkeit, den Knochenabbau fortzusetzen. Das Medikament reichert sich also genau an den Stellen an, an denen es wirken soll.
Innerhalb der Gruppe gibt es zwei Untergruppen. Die stickstoffhaltigen Bisphosphonate – Alendronsäure, Risedronsäure, Ibandronsäure, Pamidronsäure und Zoledronsäure – hemmen ein Enzym des Zellstoffwechsels, die Farnesylpyrophosphat-Synthase. Der Osteoklast kann sich dann nicht mehr richtig an der Knochenoberfläche verankern und stellt seine Arbeit ein. Die stickstofffreien Bisphosphonate – Etidronsäure, Clodronsäure und Tiludronsäure – werden in der Zelle zu einem funktionsuntüchtigen Baustein umgebaut, der den Energiestoffwechsel blockiert und den programmierten Zelltod auslöst. Die stickstoffhaltigen Vertreter sind deutlich potenter; die stickstofffreien hemmen zugleich stärker die Mineralisierung des Knochens und spielen therapeutisch kaum noch eine Rolle. Die verfügbare Datenlage beruht ganz überwiegend auf Fällen unter hochpotenten stickstoffhaltigen Bisphosphonaten; zu Denosumab lagen bei Erstellung der AR-ONJ-Leitlinie nur verhältnismäßig wenige Daten vor. Über die tatsächliche Häufigkeitsverteilung sagt das wenig aus.
Wirkstoffe und Handelsnamen im Überblick
Die folgende Übersicht ordnet die in Deutschland gebräuchlichen Bisphosphonat-Wirkstoffe je einem Beispielpräparat, der Applikationsform und der typischen Indikation zu. Ein Wirkstoff kann dabei in zwei völlig verschiedenen Rollen auftreten: Zoledronsäure etwa wird zur Osteoporosebehandlung einmal jährlich, in der Krebstherapie dagegen alle drei bis vier Wochen infundiert.
| Wirkstoff | Handelsname (Beispiel) | Applikationsform | Typische Indikation |
|---|---|---|---|
| Alendronsäure | Fosamax®, Fosavance® | Tablette, meist wöchentlich | Osteoporose |
| Risedronsäure | Actonel® | Tablette, täglich oder wöchentlich | Osteoporose |
| Ibandronsäure | Bonviva® | Tablette monatlich oder Spritze/Infusion | Osteoporose nach den Wechseljahren |
| Ibandronsäure | Bondronat® | Infusion alle 3–4 Wochen oder Tablette | Knochenmetastasen, Tumor-Hyperkalzämie |
| Zoledronsäure 5 mg | Aclasta® | Infusion, einmal jährlich | Osteoporose, Morbus Paget |
| Zoledronsäure 4 mg | Zometa® | Infusion alle 3–4 Wochen | Skelettkomplikationen bei Krebs, Tumor-Hyperkalzämie |
| Pamidronsäure | Pamifos® | Infusion | onkologische Skelettkomplikationen |
| Clodronsäure | Ostac® | Tablette | onkologische Osteolysen |
Handelsnamen sind kein verlässlicher Anhaltspunkt. Ein großer Teil der Bisphosphonate wird heute als Generikum vertrieben, auf der Packung steht dann der Wirkstoffname mit angehängtem Firmennamen – etwa Alendronsäure, Ibandronsäure oder Zoledronsäure. Für die zahnärztliche Einschätzung zählen ohnehin nicht der Markenname, sondern Wirkstoff, Dosis, Applikationsform und Behandlungsdauer.
Anwendungsgebiete von der Osteoporose bis zum Morbus Paget
Bisphosphonate kommen überall dort zum Einsatz, wo Knochen zu schnell oder zu ungeordnet abgebaut wird. Die Hauptindikationen sind:
- Osteoporose in ihren primären und sekundären Formen, einschließlich der durch Kortisonpräparate ausgelösten Osteoporose
- Knochenmetastasen solider Tumoren, insbesondere beim Mamma- und beim Prostatakarzinom
- Multiples Myelom
- Tumorbedingte Hyperkalzämie, also ein krankhaft erhöhter Kalziumspiegel im Blut
- Morbus Paget des Knochens
Der Morbus Paget ist im gesamten Themenfeld die am wenigsten bekannte Indikation. Bei dieser Erkrankung läuft der normale Knochenumbau entgleist ab: Der Knochen wird an einzelnen Stellen beschleunigt abgebaut und ungeordnet wieder aufgebaut, wodurch er sich verdickt, verformt und an Stabilität verliert. Zoledronsäure ist für Erwachsene mit Morbus Paget zugelassen und wird dabei üblicherweise als einmalige Infusion gegeben; weitere Infusionen sind möglich, wenn die Erkrankung zurückkehrt. Betroffen sind häufig Becken, Wirbelsäule, Oberschenkel und Schädel – der Kiefer kann mitbeteiligt sein, was Prothesenpassung und Kaufunktion verändern kann.
Zahlenmäßig dominiert die Osteoporose. Was eine solche Behandlung später für Zahnimplantate bei Osteoporose bedeutet, hängt fast vollständig davon ab, in welcher Dosis und wie lange behandelt wurde.
Tablette, Spritze oder Infusion
Bisphosphonate werden aus dem Magen-Darm-Trakt nur sehr schlecht aufgenommen. Von einer Tablette gelangt weniger als ein Prozent des Wirkstoffs in den Körper – für Alendronsäure nennt die Fachinformation eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von 0,64 Prozent bei Frauen, bei ungünstigem Einnahmeabstand zum Essen noch weniger –, bei einer Infusion in die Vene dagegen praktisch die gesamte Dosis. Schon deshalb erreicht die intravenöse Gabe ein Vielfaches der Knochenkonzentration, die eine Tablette erzeugt. Hinzu kommt der Unterschied in Dosis und Häufigkeit: Bei Osteoporose genügt eine Zoledronsäure-Infusion von 5 mg pro Jahr, in der Krebstherapie werden 4 mg alle drei bis vier Wochen gegeben. Über zwölf Monate summiert sich das zu einer um ein Vielfaches höheren Gesamtmenge.
Genau diese beiden Größen – Applikationsform und kumulierte Dosis – trennen das niedrige vom hohen Kiefernekroserisiko. Die verbreitete Kurzformel „Tablette harmlos, Infusion gefährlich“ greift dabei zu kurz: Auch eine Infusion kann zur Niedrigrisikogruppe gehören, wenn sie nur einmal jährlich in Osteoporosedosis erfolgt.
Verweildauer im Knochen
Bisphosphonate wirken kumulativ. Was einmal in den Knochen eingebaut ist, bleibt dort gebunden; die Halbwertszeit im Knochen wird mit zehn bis zwölf Jahren angegeben. Entsprechend steigen die beobachteten Ereignisraten für eine Kiefernekrose mit der Behandlungsdauer an. Für die Zahnmedizin folgt daraus der wichtigste Merksatz dieser Substanzgruppe: Das Absetzen beendet die Wirkung nicht. Auch Jahre nach der letzten Tablette oder Infusion ist der Wirkstoff im Kieferknochen noch vorhanden. Belastbare Daten dazu, ob eine zeitweise Therapiepause vor einem Eingriff etwas bringt, gibt es bislang nicht.
Anders verhält sich Denosumab: Der Antikörper wird nicht in die Knochensubstanz eingebaut; nach der Fachinformation erreichen die Knochenumsatzmarker in der Regel innerhalb von neun Monaten nach der letzten Gabe wieder die Werte vor Behandlung. Ein geringeres Risiko für eine Kiefernekrose folgt daraus nicht, und beendet werden darf eine solche Behandlung nur nach ärztlicher Entscheidung und mit Anschlusstherapie.
Nebenwirkungen der Bisphosphonate
Bisphosphonate gelten insgesamt als gut verträglich; die meisten unerwünschten Wirkungen sind mild und vorübergehend. Welche Beschwerden auftreten, hängt vor allem davon ab, ob der Wirkstoff als Tablette eingenommen oder als Infusion gegeben wird.
- Magen und Speiseröhre. Tabletten können Sodbrennen, eine Entzündung der Speiseröhre, Geschwüre und eine Magenschleimhautentzündung auslösen. Solche Beschwerden sind der häufigste Grund, eine Behandlung mit Tabletten abzubrechen; gleichzeitig eingenommene entzündungshemmende Schmerzmittel erhöhen das Risiko. Bauchschmerzen, Durchfall und Verstopfung kommen bei bis zu 5 Prozent der Behandelten vor.
- Akutreaktion nach einer Infusion. In den ersten ein bis drei Tagen können grippeähnliche Beschwerden mit Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Kopfschmerzen auftreten. Nach der ersten Infusion betrifft das bis zu 30 Prozent der Behandelten, bei weiteren Gaben deutlich weniger; die Reaktion ist meist mild und klingt von selbst ab.
- Vorübergehend niedriger Kalziumspiegel im Blut, vor allem nach Infusionen und bei einem unbehandelten Vitamin-D-Mangel. Schwere Verläufe sind selten; ein Mangel an Kalzium und Vitamin D soll vor Behandlungsbeginn ausgeglichen werden.
- Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen bei weniger als 5 Prozent der Behandelten, meist mild.
- Entzündungen am Auge, etwa der mittleren Augenhaut, der Bindehaut oder der Lederhaut. Sie sind selten und betreffen weniger als 1 Prozent der Behandelten.
- Atypische Oberschenkelbrüche sind selten, aber ernst: Angegeben werden rund 3 bis 50 Fälle je 100.000 Personenjahre. Das Risiko steigt mit der Behandlungsdauer, in den ersten fünf Jahren treten diese Brüche kaum auf. Ein dumpfer Schmerz in der Leiste gilt als Frühzeichen und gehört ärztlich abgeklärt.
Gesondert beschrieben ist die Kiefernekrose durch Medikamente gegen Knochenabbau. Sie ist selten und betrifft vor allem Behandelte, die hoch dosierte Infusionen im Rahmen einer Krebstherapie erhalten. Über jede Änderung oder Unterbrechung der Behandlung entscheidet die verordnende Ärztin oder der verordnende Arzt; eigenmächtiges Absetzen ist auch bei Nebenwirkungen nicht angezeigt.
Wenn eine Zahnbehandlung ansteht
Was eine laufende oder zurückliegende Therapie für Zahnentfernung, Zahnersatz und Implantate bedeutet, ist im Eintrag Zahnbehandlung unter Bisphosphonaten beschrieben. Nicht die Behandlung ist dabei das Risiko, sondern die unbehandelte Entzündung: Eine bestehende Parodontitis belastet den Kieferknochen unter Antiresorptiva stärker als der Eingriff, der sie beseitigt. Bleibt eine solche Entzündung bestehen, kann daraus eine Kiefernekrose durch Medikamente gegen Knochenabbau entstehen.
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Literatur
Literatur und Quellenangaben
S3-Leitlinie „Antiresorptiva-assoziierte Kiefernekrosen (AR-ONJ)“, AWMF-Register-Nr. 007/091, Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG). Version 3.0, Stand 02.12.2018, gültig gewesen bis 01.12.2023, derzeit in Überarbeitung. AWMF-Leitlinienregister
S3-Leitlinie „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“, AWMF-Register-Nr. 083/026, DGI und DGZMK. Version 2.0, Stand 24.03.2026, gültig bis 23.03.2031. AWMF-Leitlinienregister
Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws – 2022 Update. J Oral Maxillofac Surg 2022; 80(5): 920–943. DOI
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Ristow O, Otto S, Grötz KA. Antiresorptiva-assoziierte Kiefernekrosen – ein Update. Der MKG-Chirurg 2022; 15(1): 59–74. DOI
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Hildebrand GK, Patel P, Kasi A. Denosumab. StatPearls [Internet], NCBI Bookshelf, Stand Februar 2024. NCBI Bookshelf
European Medicines Agency. Aclasta (Zoledronsäure) – European Public Assessment Report. EMA
European Medicines Agency. Zometa (Zoledronsäure) – European Public Assessment Report. EMA
European Medicines Agency. Prolia (Denosumab) – European Public Assessment Report, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. EMA Prolia
European Medicines Agency. Bondronat und Bonviva (Ibandronsäure) sowie Fosavance (Alendronsäure/Colecalciferol) – European Public Assessment Reports. EMA Bondronat, EMA Bonviva, EMA Fosavance
ROTE LISTE® Service GmbH. Arzneimittelverzeichnis für Deutschland – Wirkstoffverzeichnis; Grundlage der hier genannten Zuordnung von Wirkstoffen zu Handelsnamen. Rote Liste, Wirkstoffverzeichnis
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